Le contexte
Après la catastrophique bataille de Saint Quentin le 10 août 1557 où le vieux connétable de Montmorency montra à Emmanuel Philippe, duc de Savoie, l'étendue de ses incompétences militaires, le roi de France Henri II rappela d'Italie François duc de Guise et le nomma lieutenant général du royaume. Menant une campagne brillante, il redressa la situation en Picardie en prenant Calais, Guînes, Ham et Thionville.
Épuisées financièrement, la France et l'Espagne souhaitèrent une suspension des combats.

Le second traité
Le second traité, également appelé paix du Cateau-Cambrésis, fut signé le 3 avril 1559 par Henri II et Philippe II d'Espagne, successeur de Charles Quint. Il mit fin à 65 années de guerres d'Italie. La France put conserver les Trois Évêchés (Metz, Toul et Verdun) conquis en 1552, mais dut rendre la Savoie et les principales places du Piémont, le Charolais, le Bugey et la Bresse à Emmanuel-Philibert de Savoie, allié de l'Espagne. Elle dut aussi rendre la Corse à Gênes et renoncer à ses prétentions sur le Milanais.
L'Espagne retrouvait sa position dominante sur l'Italie, même si elle laissait à la France cinq forteresses dont Turin.
Le traité prévoyait aussi le mariage de la sœur d'Henri II, Marguerite avec le duc de Savoie et celui de sa fille aînée Elisabeth avec le roi d'Espagne, veuf depuis la mort de Marie Tudor.
Les Guise, qui, pour abattre les Montmorency,  préféraient que durassent les combats, l'appelèrent la "malheureuse paix".
Henri II mourut accidentellement le 10 juillet de la même année, pendant la célébration des mariages convenus au Cateau Cambrésis, laissant le pouvoir à son épouse Catherine de Médicis.